2009 Nature Structural and Molecular Biology封面文章: 突破1972年诺贝尔化学奖“安芬森原则”，翻译暂停也是决定蛋白质折叠的关键因素
【科普介绍】
长期以来，诺贝尔奖标志着人类在自然科学基础研究领域的重大突破，人们往往视其为金科玉律。然而最近，留德中国博士张弓用严谨的实验向1972年诺贝尔化学奖获奖理论发起挑战，更新了人类40年来的一项生物学基础理论——究竟是什么决定了蛋白质的空间形状。
我们知道，蛋白质是构成所有细胞的基石，掌管着细胞内的所有生化反应和新陈代谢。蛋白质由许多氨基酸按照一定的顺序拼接而成，然而，简单的氨基酸长链并不能使蛋白质具有其生物活性，还必须形成正确的空间形状。这就好比一张纸，只有折叠成了一个盒子的形状才能装东西，折叠成其他样子就不具有这样的功能。许多目前非常棘手的疾病，包括某些癌症、阿尔茨海默氏症、早老性痴呆、疯牛病等，其病因都是氨基酸序列正常的蛋白质形成了错误的空间形状，而这些疾病已经成为延长人寿命的一大障碍。因此，研究蛋白质的空间形状是由什么决定的，就显得尤为重要。美国科学家安芬森（C.B.Anfinsen）及其同事于1970年前后用几个很简单的蛋白质做实验提出理论：“蛋白质的氨基酸序列决定其空间结构。”即，只要蛋白质的氨基酸序列正确，就能形成正确的形状。这个理论获得了1972年的诺贝尔化学奖，被称为“安芬森原则”。随后人类近40年的研究都是在这个理论的指导下进行的。
在细胞里，DNA上每3个碱基对应一个氨基酸，储存于DNA的基因就是这样翻译成各种氨基酸的长链（也就是蛋白质）的。3个碱基有64种排列组合，对应着20种氨基酸，这意味着同一种氨基酸可以由不同的DNA序列翻译出来。也就是说，某些DNA上的变异并不会影响到最终的氨基酸序列，这样的突变称为沉默突变或同义突变。根据安芬森原则，这样的沉默突变不会有任何的影响，因为正确的氨基酸序列一定会产生正确的蛋白质形状。
可是，在对囊性纤维变性（一种遗传病）的研究中，人们却发现，有少数病人体内的基因发生了沉默突变，蛋白质的氨基酸序列是正确的，却也患上了这种疾病，这暗示着正确的氨基酸序列也不足以保证蛋白质的正确形状。迄今为止，数据库里已经积累了70种这样的情况，可是由于此前没有人质疑Anfinsen等人的诺贝尔奖获奖理论，这些案例便再无人过问。
在德国波茨坦大学留学的张弓博士及其同事在全球首次通过实验直接证明了，沉默突变会导致蛋白质形成错误的空间形状，使其不能发挥正常的功能。张弓博士的研究也明确指出了其原理：不同的DNA虽然可以翻译成同样的氨基酸，翻译的速度却不一样。有时快有时慢的蛋白质合成速度更加确保了蛋白质形成正确的空间形状。如果该慢的时候快了，或者该快的时候慢了，都可能会使得蛋白质形成错误的形状。张弓博士所设计的算法可以准确地预测翻译的速度（蛋白质生成的速度），计算出较快和较慢的翻译区段。对几种生物全基因组的大规模分析结果显示，几乎所有的较大较复杂的蛋白质都存在这种时快时慢的翻译，也就是说，这极有可能是一种生物界普遍的机理，即蛋白质空间形状的信息不仅由氨基酸序列决定，也由DNA的序列所决定。该理论于今年年初刊载于著名的英国《自然》杂志子刊和美国《PLoS ONE》杂志，更新了此前安芬森等人的诺贝尔奖获奖理论。
该理论是基础理论的一次大的突破，开辟了一个全新的领域，将对医药和生物工程方面产生深远影响。例如，人们可能可以通过这种方式改变癌细胞的恶性程度，从而使人类在攻克癌症的道路上前进一大步。同时，该理论创造出生化工程的全新途径，有望将这些药物的成本比现有技术降低几十倍甚至几百倍，使得目前只有少数欧美有钱人才能享用的高级药物进入寻常百姓家。
【德国《波茨坦最新新闻》(Potsdam Neue Nachrichten) 2009年专访报道】
中文翻译：
沉默突变也很危险
——生化学家发现沉默突变也会导致蛋白质错误折叠
生化学家的最新研究成果第一次用实验证明了沉默突变也可以导致疾病。波茨坦大学的科学家和慕尼黑马普生化所的研究人员一起在学术刊物上发表了关于蛋白质生成的研究结果。通过学校我们知道他们的研究成果显示，沉默突变如何导致蛋白质的错误折叠，进而可能引发疾病。波茨坦大学的Zoya Ignatova教授说，这项成果在基础研究领域有重大意义。他们可能为疾病治疗提供新的手段——同样是通过沉默突变。
突变会改变生物体的遗传物质。人体的基因存储着编码蛋白质的信息。蛋白质是构成所有细胞的基石，蛋白质构建了细胞的结构，掌管着细胞内的生化反应。蛋白质是氨基酸的长链。一个人体内有数万种蛋白质，这么多蛋白质全部是由仅仅20个氨基酸排列组合而成。每个蛋白质都有特定的氨基酸排列顺序，以及氨基酸的长链在空间中折叠成的特定结构。这两者都是在DNA的基因密码中确定的。
DNA上的遗传信息按照三联密码子翻译成氨基酸序列，形成蛋白质。61个密码子编码20种氨基酸，这意味着几个密码子会编码同一种氨基酸。由于密码子的冗余，一些DNA碱基的突变并不会导致氨基酸序列的改变，这样的突变称为沉默突变。很长时间以来，人们一直认为沉默突变不会导致任何蛋白质的异常，因为氨基酸序列完全相同。
但是，蛋白质的生成并不是仅仅将一堆氨基酸按顺序组装起来，还得折叠成相应的空间结构才能发挥其功能。生化学家张弓、Zoya Ignatova、Magdalena Hubalewska在最新的《Nature structural and molecular biology》学术杂志上撰文指出，一些密码子的选择会指导蛋白质的折叠过程。不同的密码子可以翻译成同样的氨基酸，然而他们的翻译速度却有很大的不同，可以有10倍的差别。缓慢翻译的密码子并不是随机分布的，而是成簇分布，以使得蛋白质的折叠效率更高。如果将缓慢翻译的密码子替换成一个较快的同义密码子，改变了翻译的速度，就可能导致蛋白质的错误折叠，进而造成疾病的症状。
